新研究用超声波激活神经，或将改变炎症和代谢病治疗方式
炎症是人体应对伤害与感染的天然反应，但医学界如今已认识到，它也是一把双刃剑。当炎症转为慢性，便可能引发关节炎、心脏病甚至某些癌症等严重疾病。正因为如此，科学家们一直在寻找更有效的方式，来遏制这股本应保护我们、却可能反噬自身的力量。
从新药开发到饮食干预，人们尝试了各种方法。但现在，一个出人意料的方向正在引起注意：一种在医院里早已司空见惯的技术，可能正是解决难题的钥匙。
这项技术叫“聚焦超声刺激”(Focused Ultrasound Stimulation，简称FUS)，它通过声波，精准地降低身体某个部位的炎症。超声波这个词，或许让你首先联想到孕检或影像诊断，但FUS的用途远不止于此。它也有望用于治疗糖尿病、肥胖等难题。通过改造已有的超声设备，科学家们或许能开辟一条全新的治疗路径。
它是如何工作的
在聚焦超声刺激中，我们的理论是声波的振动(1)导致神经元细胞膜上的通道(2)打开。正离子流入，引起神经元内的电压变化，触发神经元发射动作电位，并沿轴突向下传播。轴突尖端(4)释放神经递质，导致相连的神经元依次放电。
我们是纽约曼哈塞特Feinstein医学研究所下属的生物电子医学研究团队，多年来一直致力于破解神经系统的“电语言”。相比副作用广泛的药物疗法，我们尝试直接刺激神经元，这些神经细胞可以精准调控器官功能，实现更有针对性的治疗。
FUS的神经调控应用仍属新兴领域，我们的设想是：声波能激活特定神经元，以非手术的方式帮助治疗各种急慢性疾病。更妙的是，它未来甚至可能通过可穿戴设备在家中完成。也许有一天，你从医生那收到的不是药方，而是一句：“每天绑上超声波腰带，照一次就行。”
超声刺激的原理并不复杂。20世纪40年代，科学家就开始用低能量的超声波对内脏成像。到了50年代，它已被广泛应用于孕检。而高能量的超声波，甚至能被用来摧毁肿瘤。
但用低能量超声波调节神经活动，目前还鲜有人涉足。FUS与传统电流神经调控最大的不同在于，它不是用电压直接“点燃”神经元，而是通过声波震动打开细胞膜通道，让离子流入细胞，从而间接改变电压，引发神经元“发射”信号。最有前景的应用之一，就是穿颅超声刺激，这是一种非侵入式的脑部刺激手段，目前正被大量研究用于治疗神经与精神疾病。
而我们更关注的是FUS对周围神经系统的影响。大脑与脊髓以外的神经，尤其是腹部那些调控炎症与代谢的神经，很可能正是根源性的疾病开关。我们希望通过激活它们，从根本上改善患者健康。
我们在炎症研究上的突破，可以追溯到2002年。当时Feinstein研究所的现任主席Kevin Tracey提出一个令人震惊的新观点：神经系统与免疫系统其实并非各司其职、互不相干。他发现人体内存在“炎症反射”，一套通过迷走神经和脾脏神经连接大脑与身体的双向神经回路。这些神经控制着细胞因子的释放，而这些蛋白正是引发炎症反应的关键。
入侵免疫系统
当聚焦超声(1)应用于脾脏(2)时，它会激活神经元(3)，使它们释放某些神经递质，这些神经递质与称为T细胞(4)和巨噬细胞(5)的免疫细胞相互作用。这些相互作用释放出另一种神经递质，与巨噬细胞上的受体结合，抑制它们产生和释放细胞因子，从而抑制炎症反应。
Tracey的发现引发了一连串临床试验，并催生了“生物电子医学”这一新领域。他还是最早尝试迷走神经电刺激治疗炎症的科学家。在动物和人体实验中，这项技术都显示出对慢性病(如关节炎)和急性病(如败血症)有良好的抗炎效果。但这种方式需要手术植入设备，既昂贵又有风险。
因此我们转向了超声波的非侵入式刺激方式，并与Tracey、GE研究院及其他团队合作。起初我们用啮齿类动物做实验，发现用超声刺激脾脏确实可以激活抗炎通路，效果不亚于植入装置。接下来，我们展开了首次针对人类的FUS抗炎试验。
第一阶段的志愿者有60人，都是没有慢性炎症的健康个体。我们给40人进行3分钟的FUS治疗，另外20人只是做了常规超声成像。我们用肿瘤坏死因子(TNF)作为炎症标志物，通过模拟感染场景，检测超声治疗后的炎症反应。
但意外发生了：连对照组的TNF水平也下降了。原来，仅仅几分钟的成像都可能带来轻微抗炎效果。为获得更明确的对照数据，我们又招募了10人，进行了“假装治疗”实验：这次机器并未开启。
最终结果发表在2023年的《脑刺激》期刊上。FUS组的TNF水平明显低于真正的对照组，且未见心率、血压或其他生理指标出现不良变化。
但我们也发现，这种抗炎效果在24小时内就消退了。这意味着，若FUS未来成为治疗手段，可能需要每天使用。
更令人惊讶的是，无论我们将声波瞄准脾脏哪个部位、或使用多高的强度，效果几乎一致。哪怕是仅为10毫瓦/平方厘米的低强度，都能显著降低TNF水平。这暗示，只要命中脾脏里的某部分神经，就足以产生疗效。
我们从这项初步人体试验中得到的最大启示是：FUS刺激脾脏，不仅可行，而且可能改变整个炎症疾病的治疗格局。下一步，我们将深入研究它调节免疫的具体机制，并在动物和人体中继续验证长期应用的可行性。
接下来，我们把FUS的研究拓展到了另一个重要领域：肥胖与糖尿病。
这部分研究依旧是我们与GE研究院合作完成的。肥胖如今已影响全球近9亿人，而慢性炎症几乎总是与肥胖如影随形。我们喂食实验小鼠高脂高糖的“西式饮食”八周，然后将它们分为两组：一组每天接受FUS刺激，另一组则接受假治疗。
结果非常惊喜。FUS组小鼠体内的细胞因子水平下降了，这本就符合预期。但更意外的是，它们食欲减退、体重下降。也就是说，FUS不仅减少炎症，竟然还能影响代谢行为。
在后续的研究中，我们又将FUS应用于糖尿病模型。全球已有8.3亿人深受糖尿病之苦。在健康人体内，肝脏负责储存葡萄糖，并在血糖水平下降时释放它。但在糖尿病患者体内，这个感应系统出了问题，肝脏常常在血糖已高的情况下仍不断放糖，造成一系列并发症。
破解代谢系统
当聚焦超声(1)应用于肝脏(2)中称为肝门的区域时，它会激活葡萄糖传感神经元。这些神经元通过迷走神经(3)向大脑发送信号，大脑中一个名为下丘脑(4)的区域命令身体减少葡萄糖的产生并增加葡萄糖的摄取。
我们把FUS的目标锁定在“肝门区”，这是肝脏内负责血糖感应的神经中枢。我们每天对糖尿病大鼠进行3分钟FUS治疗，持续40天。惊人的变化在短短几天内就显现出来：原本异常升高的血糖值，快速降至正常范围。我们随后在小鼠与猪体内也复现了这一效果，并于2022年将结果发表在《自然生物医学工程》上。
为了进一步搞清楚FUS的原理，我们把目光转向大脑下丘脑，它掌控着人体的代谢、体温与生物节律。我们设法切断或麻痹肝脏通往下丘脑的神经通路，然后再次施加FUS，结果不再出现血糖下降的效果。这表明，FUS起作用的机制，就是通过调节这条神经通路的感应信号，从而让下丘脑“命令”身体降低血糖。
要将这项研究真正推向临床，我们还面临技术和可用性的双重挑战。现在使用FUS，仍需要专业人员通过超声影像定位目标，再手动施加刺激。如果想让它成为普通人可以在家操作的常规治疗，我们就必须将这套流程彻底简化。
理想情况是，一台可穿戴设备能自动识别目标组织，然后发送超声信号，患者只需戴上它、按下开关即可。而这一切，前提是FUS必须通过临床试验，证明对肥胖与糖尿病患者确实有效。最近，GE HealthCare已与诺和诺德(Novo Nordisk)合作，准备推进相关领域的产品开发与临床验证。
FUS还有望攻克一个长期未解的难题：慢性心肺疾病。
我们从肺动脉高压入手，这是一种少见但极其危险的疾病，患者肺部动脉血压不断上升，最终心脏衰竭。在研究初期，我们并不确定炎症到底是该病的成因，还是它的副产品。但我们决定尝试用FUS刺激脾脏，看是否能减轻由炎症引发的病理反应。
结果非常振奋人心。每天12分钟的FUS治疗显著降低了肺动脉压力，改善了心功能，也缓解了肺部炎症。而更重要的是，即便实验结束后，FUS组动物的病情进展也明显放缓，这说明疗效可能具有持久性。
这也是全球首例用超声治疗心肺疾病并获得成功的实验。接下来，我们打算研究它是否能帮助治疗充血性心力衰竭。在美国，已有超过600万人受其困扰，预计到2030年这一数字将超过800万。炎症被认为是导致心肌细胞损伤和心脏失去弹性的关键因素，因此我们将尝试用FUS刺激脾脏来治疗该病，首先从小鼠实验开始。如果成功，就有望启动人体临床试验。
我们之所以对FUS未来抱有信心，是因为它拥有一个巨大的先天优势：所需硬件早已存在，并获得FDA认证，安全性也由数十年的临床使用所验证。GE团队已经开始在传统成像设备上做出改造，使其既能成像，又能进行FUS治疗。
真正要将FUS推向临床，我们需要继续优化参数：哪种声波频率和波长最合适？单个脉冲持续多久？每秒发射多少次？整个疗程又该持续几分钟？此外，我们还要搞清楚治疗效果究竟能维持多久。像FUS治疗慢性疼痛这种用途，或许每三个月去医院一次就行；但若用于抗炎症治疗，可能每周甚至每天都要操作一次。
这就对设备提出了新的要求：它必须能自己识别目标位置。而这并不遥不可及，我们已有大量人体肝脏、脾脏等器官的超声数据库，完全可以用来训练机器学习算法，让它实时识别目标组织。未来，也许AI能直接指导用户将设备贴在正确部位，并自动开始治疗。
几家初创企业正在着手研发这类设备，形式可能是一条腰带或一件背心。比如SecondWave Systems公司就与明尼苏达大学合作，对其可穿戴设备进行了初步试验，在13名类风湿性关节炎患者中看到了积极反应。
虽然FUS要真正进入临床应用、并实现居家化治疗，还需要数年甚至十多年，但它展现出的前景令人期待。我们相信，FUS和其它生物电子疗法，正在为人类健康开启一种全新范式，让我们不再依赖药物，而是直接“和身体说话”。
