正德七年（1512年）二月，明政府加派右都御史彭泽提督军务，增调大同等处边兵和湖广士兵，采取四面堵截，督兵跟进的战术，追击河南起义军。五月，刘惠在南召(今河南南召东)同明军接战之际中箭牺牲，赵燧也在武昌被俘，后被处死于京城。
进逼京城的刘六、刘七起义军，见京师难以强攻，便由文安(今属河北)南下，入江苏，后又转入山东。明陆完集兵十万于山东登、莱地区，围剿义军。起义军奋力突围，与明军周旋于京师以南各州县。随着河南起义军的受挫，这支起义军渐向南方转移。闰五月，南至湖北黄州(今湖北黄冈)，由团风镇夺舟入江，刘六因舟覆牺牲，刘七等自武昌而下，驾舟师转战于上起九江、下抵苏松的大江上下。明政府赶调彭泽增援陆完，分驻于南京以东地区和苏松地区，并加强了沿江要害之地的兵备。七月十八日，起义军攻打通州(今江苏南通)，接着占领通州东南的狼山，凭险据守。二十一日，明兵由南北两面仰攻狼山义军阵地。起义军孤军奋战，众寡不敌，刘七、齐彦名等先后牺牲，起义失败。
失败原因
农民军的失败原因，一是与明军相比，势单力薄，刘六军队虽号称数万人，但多是无以为生的贫苦农民，没有作战经验，真正拥有战斗力的极少。二是农民军长期流动作战，虽具有机动灵活的特色，可以出其不意，并取得了一些胜利，但由于缺乏牢固的根据地和后方，士兵疲于奔走，兵员和军需补给都有一定困难，影响了战斗力的发挥。三是两支较大的起义军独立作战，缺乏配合，更没有和当时在四川的农民起义军取得联系共同抗敌，致使明政府便于集中兵力，各个击破。
历史意义
刘六、刘七领导的这次起义，前后持续3年，转战河北、山东、河南、湖北、江苏数省，沉重地打击了统治阶级。为了镇压起义，明政府动用了大量财力，耗尽了府库之银。
起义军所到之处，地打击了当地贪官污吏、地主豪绅。这次起义给明统治者一个沉重而深刻的教训，使明朝统治者认识到仅凭高压政策难以维持长久统治，必须要采取有力措施缓和社会矛盾。起义失败的第二年，明政府下令减免京畿、山东、河南等地税粮，并宣布“流民复业者，官给廪食、庐舍、牛种，复五年”。朝廷内部也加以整顿，进行了杨廷和领导的改革，罢免了部分宦官，裁撤冗官，清查皇庄、官庄，退还给农民一部分土地。明朝出现了嘉靖初年较为清明的政治局面。
