队友Shane执行公务的过程中，Rick遭到枪击，伤势严重，被人紧急送往当地医院进行抢救。当Rick醒来之后，发现医院里已经空无一人，而在医院之外也已经是满地狼藉。原来在他昏迷期间人类正在经历“丧尸瘟疫”的浩劫，Rick不仅在寻找家人与结识新队友的途中经历着亲情、人性和原有社会准则等的考验，也在自我迷失中不断找寻自我，并引领着“避难逃亡”中的队友们在陷落于丧尸的社会中苦苦求生
时间流逝着，逃亡与抗争的旅程依旧漫漫看不到尽头，好在瑞克一行人的运气还不算太坏，偶然中，他们找到了最理想的庇护所。一座废弃已久的监狱，在这里，新的生活即将展开。丧尸来袭，T-dog为了保护卡萝尔而牺牲，玛姬被迫为洛莉实施了剖腹产。洛莉死去，卡尔向洛莉开了枪。他们给孩子取名为朱迪思。
这一季仍继续围绕男主角瑞克及其率领的幸存者们展开。在赶跑总督后，由于瑞克将几十名Woodbury居民救下并带回栖身的监狱，幸存者的队伍猛增到五十多人，食物和水的供给都出现了短缺，幸存者团体内部人们之间的关系也迅速发生着改变。
这一季瑞克团队将会去新的地方，剧情会向更黑暗化方向发展，剧中的主角们面临生存危机，总之没有一个人是绝对安全的。第五季剧中会出现比食人族头领更邪恶的终极BOSS，随着时间的推移，行尸也进化得越来越恐怖。行尸走肉第五季将会和第四季完全不同，卡萝尔 、泰尔西和贝丝还会呆在野外，他们没有和其他人被困在一起。 卡尔在《行尸走肉》第五季中将会更成熟，但他也害怕自己会变成一个怪物。
当第六季开始时，瑞克接受了自己的"领袖"地位，现在他自己和其他人也都这么看待他。他并不想要这种地位，但是他也不会拒绝。他已经完全认可了现实的残酷，他必须以残酷来对待残酷，即便犯下罪恶。
究竟Negan用他的钉刺棒球棒打死了谁？Rick的幸存者团队在Negan的压迫下过着屈辱的生活，仿佛他们自己也变成了一团行尸走肉。Negan随心所欲地差遣他们，折磨他们，命令他们遵从自己的意志。如果他们稍有不从，将受到致命而恐怖的惩罚。
