阿尔茨海默症开创性论文涉嫌造假！长达16年耗资上百亿的研究或付诸东流
2021年6月，由渤健和卫材共同研发的阿尔茨海默症新药阿杜卡玛单抗（aducanumab，商品名Aduhelm，中文名阿杜卡玛单抗）被美国食品药品管理局（FDA）以快速审批通道批准上市。这是FDA于自2003年以来首次批准的阿尔茨海默病相关药物。
不过，在当时，Aduhelm由于有效性证据不足和高昂的价格引起了轩然大波，甚至被称为“有史以来最突破底线的一次获批”。其原因之一就是在临床中，Aduhelm以Aβ斑块减少作为替代终点被认为缺乏理论支撑。背后的实质原因，是A 斑块是否为致病因素尚无定论，其与改善认知之间更无确定的联系。
佩里在此前接受每经记者邮件采访时表示，“药物获批通常是因为安全有效，但Aduhelm并不属于这两种情况，其获批是基于去除了淀粉样蛋白，而不是临床益处。它具有严重的副作用，渤健的研究对象是非常早期的病例，评估老年正常患者需要几十年才能确定结果，副作用可能会给这些患者造成很大的伤害。”
他还认为，Aduhelm的加速获批可能会对未来阿尔茨海默病药物的研发方向造成影响。“（Aduhelm）获批可能会阻止未来十年的研究进展，因为关注焦点会继续在淀粉样蛋白级联反应上。”他说道。佩里也是《科学》杂志的审查专家团成员之一。
致病机理仍是认知“死角”，新药研发“愈挫愈勇”
阿尔茨海默症迟迟没有有效药物出现，与对该疾病的致病原理认知尚不清晰相关。目前，全球范围内，针对阿尔茨海默症较主流的病因假说包括β淀粉样蛋白假说、tau蛋白假说、神经炎症等。
据福赛斯向《每日经济新闻》记者介绍，除了β淀粉样蛋白假说外，稳步获得科学界支持的潜在阿尔茨海默症病因是慢性炎症。
“随着年龄增长，我们会经历更多的炎症。炎症的一个主要来源是在各种组织中积累并分泌促炎物质的衰老细胞。在大脑中，这些物质会破坏突触连接，”他解释说道，“这可以解释，为即使个体携带较强的阿尔茨海默症突变基因，该病仍然在成年期才发作。我认为这最终可能是通往治疗突破的一条道路。”
除此之外，佩里表示其他病因还包括线粒体、氧化应激、溶酶体转换和其他领域，但没有一个像淀粉样蛋白假说那样受到关注。
靶向Aβ蛋白仍然是全球范围内占主导地位的药物研究范式。在2020年阿尔茨海默症协会国际会议上，有分析显示，Aβ靶向药物在阿尔茨海默症后期临床试验中占比约40%（32种候选药物中的13种）。但回顾主要III期试验，以Aβ为靶点的药物对认知终点的改善效果均不理想。
近20余年的时间里涌现大量的Aβ靶点药物，包括疫苗，γ-分泌酶/BACE1抑制剂和Aβ抗体，几乎全部以失败告终。
进入三期临床的部分Aβ抗体靶点药物
近十年来部分失败的阿尔茨海默症药物 来源：凯莱英
据阿尔茨海默氏症协会梳理，FDA批准的老年痴呆症治疗方法可分为两类，一种是可能延缓老年痴呆症患者临床病情恶化的药物，另一种是可能暂时缓解阿尔茨海默病某些症状的药物。
截至2021年6月，获批的阿尔茨海默症治疗概览如下。其中，基于“淀粉样蛋白假说”的Aducanumab是全球首款可治疗阿尔茨海默症药物。
FDA批准上市的阿尔茨海默病药物 资料来源：阿尔茨海默氏症协会
从国内的阿尔茨海默症药物研发来看，2019年11月2日，中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷研发的GV-971(甘露特钠胶囊，商品名“九期一”)获批有条件上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。这款药物也一定程度上填补了市场的空白。
此外，绿叶制药（02186，股价2.49港元，市值88.39亿港元）、恒瑞医药（600276，股价38.48元，市值2454.64亿元）等也开展了阿尔茨海默症药物的相关研发。今年4月，CDE受理了绿叶制药利斯的明透皮贴剂的上市申请，该产品的主要成分为卡巴拉汀，是一种氨基甲酸酯型的脑选择性乙酰和丁酰-胆碱酯酶抑制剂。其作用机制是减缓神经功能完整的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解，从而有助于胆碱能神经递质传递，在临床上主要用于治疗轻、中度认知障碍的阿尔茨海默病。
