10月1日历史上的今天2018年10月1日的今天，2018诺贝尔生理学或医学奖揭晓，该历史事件记录为2018年10月1日年间的历史文献线索
因此，TMB高也是预测使用PD-1抗体是否有效的一个重要生物标志物。
只是TMB检测更昂贵，而且检验标准非常不统一。而且不同癌种的TMB水平也很不一样。另外年龄也是一个很大的影响因素，年龄越高TMB越高，会影响正常值。
4。 EBV
最后，让我们来看看文献中新推荐的EBV标志物，EBV就是EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)。
EBV是鼻咽癌和胃癌中经常出现的外来入侵者。病毒的DNA会插入到人细胞DNA基因组序列中，导致细胞增殖异常。
“明星标志物”的评价指标都有哪些?
既要“挑得出”也要“挑得准”
“明星标志物”可不是这么好当上的，得经过重重指标的考验，仅凭ORR(Overall Response Rate总体反应率)还不能判断，还得靠敏感性、特异性统计学指标来统一评价。
敏感性、特异性，主要反映诊断标志物预测的能力，是一个标志物准或者不准最直接的评价标准，主要用于从已经确定是癌症患者的群体中，挑出可能有药物响应的那部分。
敏感性是“挑得出”，特异性是“挑得准”。
根据文献中提供的PD/SD/PR/CR的四种患者用药效果，我们计算每一个生物标志物的敏感性和特异性，得出：
PD-L1的敏感性=100%，特异性=63.16%
EBV的敏感性=40%，特异性=100%
MSI的敏感性=40%，特异性=97.62%
TMB的敏感性=42.86%，特异性=94.87%
PD-L1的敏感性是满分-“挑得出”，意味着每一个用药有效的患者都被PD-L1这个标记物挑出来了。而其它标记物的敏感性都在40%上下，意味着有60%的有效患者被预测为无效，让大部分用药有效患者失去用药的宝贵机会。
当然另外三个生物标志物也有优点，特异性高意味着“挑得准”，挑出来阳性的患者都是对药物有反应的，没有误挑出来的。但是和漏诊使患者失去了用药的机会相比，宁愿多挑出一些也不能漏过。
PD-L1的敏感性100%，患者不会漏诊，大大提高了药物的有效性，是优秀的生物标志物。
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PD-L1药物如何脱颖而出?
——“瑜亮之争”奠定江湖地位
当默沙东公司开始启动肺癌临床项目时，他们觉得自己落后BMS(百事美施贵宝)好几年，他们获得快速批准的机会只能是在一线治疗中展示出非常好的响应率。如何实现这一目标是一大挑战，他们决定求助于新的生物标志物——PD-L1的阳性表达。施贵宝则更看重另一个标记物TMB，与TMB不同，PD-L1是PD1的天然配体，是药物的作用位点。
默沙东团队希望通过选择具有高水平PD-L1的肿瘤患者达到提高疗效的目标。这次他们的策略成功了，科学战胜了商业利益。
在一项名为Keynote-024的开放III期临床试验中，PD-L1表达>50%的非小细胞肺癌患者中，和化疗相比， Keytruda(Merck公司的抗PD-1药物)降低了50%的疾病进展风险和40%的死亡风险。Keytruda相比化疗，PFS(无进展生存期，12.5对6个月)和OS(总生存期，30对14.2个月)都有显著提高!
而施贵宝的临床试验由于选择了错误的标记物宣告失败。这场BMS和Merck之间的瑜亮之战奠定了PD-L1蛋白标记物伴随诊断的王牌江湖地位。默沙东之后的多个癌种的临床试验都在依据PD-L1的阳性表达而展开，据最近的一项美国主流医生的调查结果，在非小细胞肺癌的一线治疗前，73%的医生非常愿意(very likely)选择PD-L1检测，27%的医生很愿意(likely)选择PD-L1检测，不选择检测的医生比例是零。
而如今PD-1作为一个可以对应于多种癌种，并有显著治疗效果的药物，已经得到了美国FDA的审核，PD-L1非小细胞伴随诊断被收入美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)临床实践指南之中，NCCN是临床医生人人必读的指南，临床诊断和治疗常以指南内容为金标准。
