出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 陈伊凡
头图 | 视觉中国
人类攻破“老年痴呆症”的美梦又碎了？
11月27日，期刊Science曝出一例65岁阿尔茨海默病女性患者死亡病例，部分研究者认为她的死亡与仑卡奈单抗（Lecanemab）有关。这已经是第二例疑似与该药有关的死亡病例。
仑卡奈单抗是渤健与卫材共同开发的治疗阿尔茨海默病的抗体药物，针对β淀粉样蛋白的可溶性“原纤维”起效——这种物质就是形成阿尔茨海默病人脑内斑块的早期“原材料”。
由于阿尔茨海默病成因一直成谜，研究者也很难达成一致，就形成了很多假说，主流假说包括：β淀粉样蛋白（简称Aβ）假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说等。仑卡奈单抗的理论基础就是Aβ假说。
Aβ假说尽管饱受争议，但是基于这一假说研发Aβ单抗却是近年来最受企业、研究者和监管部门认可、最具潜力的阿尔茨海默病治疗药物。因为相关研发项目进度最快，而且从数据上看确实令人鼓舞。
比如：就在2个多月前，渤健和卫材刚刚公布全球三期临床试验达到终点的消息，该药将轻中度阿尔茨海默病的认知衰退减缓了27%。这大大提振了人们对该药成功的信心，该药也被视为人类距离攻破老年痴呆症最近的一次尝试。但如今，这些努力似乎随着这起死亡病例，付诸东流。
受此负面消息影响，渤健公司股价当日大跌4.34%，卫材的股价跌破10%。
所以患者出现脑出血而死亡的原因真的与仑卡奈单抗有关吗？Aβ单抗这个方向是否还有希望？阿尔兹海默病治疗何时才能迎来曙光？
新一代“神药”陷致死疑云
根据Science报道，前述65岁患者是在急诊诊断中风并接受抗凝血药（TPA）治疗后，出现大脑外层大量出血后死亡的。
接诊的芝加哥西北大学医学中心对患者进行尸检，结果发现有大量淀粉样蛋白沉积。这被认为是“广泛性脑淀粉样血管病（CAA）”的特征，也就是淀粉样蛋白沉积取代了血管壁平滑肌。
该院的神经病理学家鲁道夫·卡斯特拉尼等研究者认为，在每两周接受仑卡奈单抗治疗后，药物从大脑中剥离了淀粉样蛋白，同时也导致了血管发炎和弱化，这时候使用抗凝血药物，就容易导致脑出血。
图为血管显微照片显示了淀粉样斑块（蓝色）如何取代血管平滑肌（红色）。研究人员认为，血管膜（绿色）在抗Aβ治疗后发炎、变弱，变得容易出血了。
来自：Science
10月份报道的一例仑卡奈单抗三期试验受试者死亡病例，也疑似是仑卡奈单抗与抗凝血药相互作用导致的死亡。这名80多岁的男性患者服用了阿哌沙班——这是一种抗凝血药物，卫材在试验的不良反应报告中承认，这种药可能是导致脑出血的原因之一。
阿尔茨海默病又称老年痴呆症，患者会忘记最近的事情、忘记回家的路、忘记亲人，直至失去自理能力、死亡。该疾病给全球带来每年数千亿美元的经济、社会负担，至今仍无药可治。相应的药物研发也是企业一直啃不动的骨头，这些年砸进去的资金高达数千亿美元。
仑卡奈单抗所处的Aβ单抗是这个赛道中跑得最快的一组选手，而且眼看着就要“出线”了。
可是，现在这一组成了“死亡”之组。
11月14日，罗氏的同类产品Gantenerumab三期临床试验宣告失败——两项三期临床试验未能改善患者认知功能下降的速度。这是第一款进入临床的Aβ抗体，历经了16年研发以失败告终。
这些都给新一代的Aβ单抗药物治疗阿尔茨海默研发的前景蒙上了阴影。
事实上，仑卡奈单抗的致死风险，早有隐忧。
9月，渤健和卫材刚刚公布三期试验成功的消息，Science就已经刊发文章，提醒企业关注该药的五大问题，其中之一就是脑出血。
有研究者指出，药物作用于大脑，不仅在清除致病的Aβ蛋白，也在和老年人常用的抗凝血药“打架”。“这将是一个大问题。”圣路易斯华盛顿大学的神经学家乔伊·斯奈德曾向Science如此表示。
在9月份卫材和渤健公布的仑卡奈单抗临床试验数据中，提到了使用该药的患者中，有12.5%到17%的“淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)”发生率。其中，脑出血发生率是最高的，达到17%，而安慰剂组只有8.7%，且两组出现症状的患者比例是7:2。
