11月29日The New England Journal of Medicine刊出了由卫材和渤健资助的一项研究的报告，结果显示：在达到终点的三期试验中，接受仑卡奈单抗治疗的898名受试者中，有5人出现了脑部的大出血；安慰剂组897名受试者中，有1人出现了脑部的大出血。
这也就意味着，大多数老年患者将面临一种血液稀释剂（仑卡奈单抗）叠加另一类血液稀释剂（治疗中风时所用药物）而引起脑出血风险。使用仑卡奈单抗药物的患者，同时使用临床常用的抗凝剂“组织型纤溶酶原激活剂(TPA)”，容易形成双倍打击。
据Science报道，患者在接受抢救时，“身体就像着火了一样”，她一直尖叫，需要七八个人才按得住。她去世后，医生向家属感叹：“从未见过在这种情况下出现如此大规模的出血”。
尽管两次卫材都否认了患者死亡与药品的关系，但也承认要确定仑卡奈单抗的有效性和安全性还需要“更长的试验”。
仑卡奈单抗——这一曾经的“希望之星”，如今前途未卜。
图为仑卡奈单抗三期临床试验中的不良事件情况。其中，ARIA-E为脑水肿、ARIA-H为脑出血。
来自：The New England Journal of Medicine
药企的极限挑战
世界卫生组织（WHO）2021年数据显示，阿尔茨海默病在全球有5500万患者。到2050年这个数字将增长一倍以上，达到1.39亿人。背后每年仅治疗、照护成本就在6000亿美元以上，未来将达到万亿级别。
阿尔茨海默病因为患者越来越多、负担持续加重、迟迟没有真正有效的药物上市，已经成了令准入方、支付方、患者、企业都备加关注的领域。对效果明显、安全性可控药物的期待，几乎到了望眼欲穿的地步。
因此，即便是有一点希望的产品，FDA（美国食品和药品管理局）是宁可“冒天下之大不韪”也要批准上市的。
在这一领域，FDA确实已经捅过一次“马蜂窝”。渤健开发的第一个Aβ单抗Aducanumab（阿杜卡玛单抗），就是FDA顶着专家组几乎一致反对的压力，由FDA高层力排众议予以通过的。然而，这种在监管部门看来已经“非常接近成功”的阿尔茨海默用药，在药物经济学家和部分医生来看，作用有限，且价格昂贵。
且不说有效性方面的争议，就是安全性上，已有试验表明，阿杜卡玛单抗也有造成脑水肿等问题的风险。一项研究显示，使用该药的患者中约40%出现了大脑肿胀的问题，其中12%可能成为重症。
为此，FDA还要求企业给药品贴上标签，提醒临床医生注意监测脑水肿问题（ARIA-E，淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/积液）。
但因为研发投入巨大，该药的定价高达每年5.6万美元，折合人民币约为40万元。作为需要长期服用的药物，这对家庭和医保支付体系，都是沉重的负担。
美国临床与经济评价研究所(ICER)曾直接指出，该药的价格定在每年2500美元到8200美元，才有成本效益。至少需要降价85%。
也就是说，阿杜卡玛单抗的定价这么高，实际的收益却微乎其微。
与昂贵的价格相比，该款药收效甚微这样的评价，导致商业保险公司，不愿意为这款药买单，个人又无力支付，这些都导致这款药商业化道路受阻远，上市一年多时间销售额仍在百万美元级别。
而对于一款研发投入巨大的重磅药，起码年销售额要达到几千万美元甚至上亿美元，企业才能收回成本。故而，阿杜卡玛单抗在上市半年时间后，就面临退市风险了。
这也意味着，获批上市并非意味着就获得了成功，如果没有确凿的证据，证明其有效、安全性可控，还是很难打开市场。
对于具体产品来说，闯过了FDA这一关反而才是开始，市场的检验才是真正的挑战。
阿尔茨海默病的有效药物还有希望研发成功吗？
从Science的报道中也可以看出，实际上该患者的死亡是否与仑卡奈单抗有关仍然存在争议，有待进一步调查。按照FDA此前的承诺，在2023年1月6日前，他们需要就该药是否批准上市给出答复。
这意味着，这个“烫手的山芋”又落到了FDA的手里。仑卡奈单抗是否会重蹈覆辙，仍未可知。
攻破老年痴呆还可以期待吗？
从产业的角度看，无论仑卡奈单抗能否获批上市，阿尔茨海默病用药研究的“军备竞赛”都有白热化的趋势。
政府研究机构和企业都投入了大量资金。美国药物生产与研发协会（简称RhRMA）2018年公布的一项研究报告显示，1998年至2017年间，仅全球33家药企，就在阿尔茨海默病药研发领域烧了6000多亿美元。
