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翻译医疗网官方汹涌号
2022-05-30 07:33
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阿什莉
引言:随着病原体以惊人的规律适应、获得或进化出耐药性，抗生素受到了威胁。发现新的分子和机制是我们保持领先的方法之一。最近，洛克菲勒大学从细菌基因产物的计算机模型中合成了一种新的抗生素cilagicin，这种抗生素似乎可以中和甚至是耐药细菌。
根据发表在《科学》杂志上的一项研究，“逃避耐药性的双功能脂肽抗菌剂的生物信息学预测和合成”，这种名为cilagicin的化合物在小鼠身上有很好的效果，并使用一种新的机制来攻击MRSA，C. diff和其他几种致命的病原体。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn4213
结果表明，从计算模型中可以推导出新一代抗生素。洛克菲勒的肖恩·f·布雷迪说:“这不仅是一个很酷的新分子，它还验证了药物发现的新方法。这项研究是计算生物学、基因测序和合成化学共同解开细菌进化秘密的一个例子。”
对“细菌战”采取行动
细菌进化出独特的自相残杀的方式花了数十亿年，因此我们许多最强大的抗生素来自细菌本身可能并不奇怪。除了青霉素和其他几种著名的来源于真菌的抗生素，大多数抗生素最初都是被细菌“武器化”以对抗其他细菌。
“进化的时代给了细菌一种独特的战斗方式，这样它们就可以杀死其他细菌，而不会让它们的敌人产生抗药性。”布雷迪说。抗生素的发现曾经被科学家在实验室培养链霉菌或芽孢杆菌所主导，掩盖了他们治疗人类疾病的秘密。但是随着抗生素耐药细菌的兴起，人们迫切需要新的活性化合物——我们可能已经把容易发展的细菌耗尽了。然而，很少有抗生素可能隐藏在顽固细菌的基因组中，这些细菌很难或不可能在实验室中进行研究。布雷迪说:“许多抗生素来自细菌，但大多数细菌无法在实验室中生长。因此，我们可能错过了大多数抗生素。”
布雷迪实验室在过去15年中倡导的另一种方法包括在土壤中寻找抗菌基因，并在更有利于实验室的细菌中培养它们。但即使是这种策略也有其局限性。大多数抗生素来自于细菌基因簇中锁定的基因序列，这些基因簇被称为生物合成基因簇。它们的功能是将一系列蛋白质作为一个单位编码在一起。但是这些集群通常是现有技术无法达到的。布雷迪说:“细菌是复杂的，仅仅因为我们可以对一个基因进行测序并不意味着我们知道细菌将如何启动它来产生蛋白质。有成千上万个无特征的基因簇，我们只想到了如何激活其中的一小部分。”
新的抗生素库
布雷迪和他的同事对他们无法解锁许多细菌基因簇感到沮丧，所以他们转向算法。通过结合DNA序列中的遗传指令，现代算法可以用这些序列预测细菌产生的抗生素样化合物的结构。然后，有机化学家可以获得这些数据，并在实验室中合成预测的结构。
这可能并不总是一个完美的预测。布雷迪说:“我们最终得到的分子可能是这些基因在自然界产生的，但不一定。我们并不担心它是否完全正确——我们只是需要合成的分子足够接近，使它们的作用类似于自然界中进化出的化合物。”
Brady实验室的博士后Zonggiang Wang和Bimal Koirala从一个巨大的基因序列数据库中搜索有前途的细菌基因开始，这些基因被预测与杀死其他细菌有关，以前没有被检测到。“cil”基因簇在这种情况下没有被探索，因为它与参与制造抗生素的其他基因接近而脱颖而出。研究人员将他们的相关序列输入算法，算法提出了一些可能的化合物。一种叫做西拉格霉素的化合物被证明是一种有效的抗生素。
Cilagicin在实验室中可靠地杀死革兰氏阳性菌，不伤害人类细胞，并且(曾经针对动物进行了化学优化)成功地治疗了小鼠的细菌感染。有趣的是，cilacicin对几种耐药细菌有强大的作用，甚至是那些专门生长来抵抗cilacicin的细菌，但合成化合物也占优势。
Brady，Wang，Koirala和他们的同事确定，cilagicin通过结合两种分子C55-P和C55-PP而起作用，这两种分子都有助于维持细菌细胞壁。现有的抗生素，如杆菌肽，结合了这两种分子中的一种，但从未结合。细菌通常可以通过将细胞壁与剩余分子拼接来抵抗这些药物。研究小组怀疑cilagicin可以使这两种分子离线，这可能会对耐药性产生不可逾越的障碍。
