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2022-06-16 12:29
多发性硬化(MS)是中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病和全世界年轻人残疾的最重要原因。t淋巴细胞介导的自身免疫反应攻击髓鞘，累及视神经、脊髓、脑干、脑室周围白质等部位，导致视力异常、肢体运动障碍、共济失调等临床症状。MS的核心机制是T淋巴细胞失去自身免疫耐受。然而，其触发因素、位置以及如何维持自身反应性和驱动疾病进展的机制仍不清楚。因此，目前还没有治愈多发性硬化症的方法，控制疾病进展的药物疗效非常有限。
以往对多发性硬化患者发病机制的研究仅限于外周血和脑脊液中的自身反应性T细胞。骨髓作为成人的主要造血器官，也是成人T细胞发育的中枢免疫器官，在启动和维持免疫反应中起着关键作用。然而，到目前为止，尚不清楚骨髓在自身免疫反应的起源和演变中起什么作用，以及它对多发性硬化的进展有什么影响。
2022年6月15日，天津医科大学总医院神经内科刘强教授课题组在Cell Online上发表了题为:骨髓造血驱动因素多发性硬化进展的论文。
利用单细胞测序、谱系分析和流式细胞仪，研究团队发现多发性硬化(MS)患者骨髓造血系统上游的造血干细胞(HSC)被激活，然后偏向于髓系，导致下游的单核细胞和中性粒细胞显著增加。
为了评估骨髓增生对自身反应性T细胞的影响，研究小组使用TCR测序发现，多发性硬化患者骨髓中T细胞克隆的数量和多样性显著增加。
在这项最新研究中，为了探索多发性硬化患者骨髓中髓样增生的原因，研究小组发现大量神经抗原特异性T细胞在趋化因子CXCL12的指导下通过蛋白质组归巢到骨髓中。纳米串RNA测序显示，神经抗原特异性T细胞到达骨髓后高表达CCL5，导致骨髓增生。
为了分析骨髓异常增生对中枢神经系统的影响，研究小组利用谱系追踪技术描绘了MS小鼠模型中骨髓新生细胞的命运图。发现骨髓新生髓系细胞扩增骨髓和脑中的神经抗原特异性T细胞，加速脑和脊髓脱髓鞘损伤。这些发现表明，骨髓的异常髓质增生推动了多发性硬化的进展(图1)。
图一。骨髓造血驱动的多发性硬化(MS)进展的模型图。MS患者自身免疫T细胞在趋化因子CXCL12的引导下聚集到骨髓中。自身免疫T细胞骨髓中CCL5的高表达引起骨髓造血干细胞(HSCs)和下游髓系祖细胞(CMP，GMP)的活化和增殖，从而产生大量的单核细胞和中性粒细胞。这些骨髓造血系统的异常髓质增生驱动T细胞自身免疫反应和神经系统的炎性损伤。
在这些新发现的基础上，研究团队提出了“重新平衡骨髓造血系统，回归免疫系统稳态，减少神经系统炎症损伤”的新理论。近日，刘强团队主持了一项基于“骨髓免疫调节”理论新疗法的多中心临床研究(NIH临床试验注册号:NCT05154734，NCT05369351)，实践了“临床问题-基础研究-临床转化”的医学研究范式，有可能为治疗ms及视神经脊髓炎等相关神经免疫疾病开辟新的途径。
图二。刘强近年来在神经免疫领域的代表性研究成果。
基于神经炎症是许多重症脑疾病的共同机制，刘强研究组系统研究了免疫系统在脑卒中、多发性硬化、脑老化等不同类型脑疾病中的病理作用及其临床免疫干预措施(图2)。这一系列研究成果在脑部疾病的诊断和治疗中具有广阔的应用前景。
纸质链接:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.020
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