作者：谢菲
单位：北京大学人民医院乳腺中心
病例摘要：患者女，36岁，2020年2月因“发现左侧乳房肿物一月”就诊。查体：左侧乳房内上象限可触及质硬肿物，大小约1.5x2cm，形状不规则，边界不清，活动欠佳。乳腺对侧乳房未触及明显肿物。双侧腋窝及双侧锁骨上淋巴结未及肿大。行左乳肿物穿刺活检，病理回报：乳腺浸润性癌，非特殊类型，II级（3+2+1）；免疫组化结果：ER（90%+），PR（90%+），C-erbB-2（1+），CK5/6（-），p63（-），Ki-67（30%+）。全身检查未见远处转移。既往史：29岁患直肠癌，行根治性手术。家族史：母亲患肺癌，无其他三代以内血亲肿瘤家族史。婚育史：适龄婚育，G1P1，育一女。遗传性肿瘤多基因全外显子检测结果显示：MSH2基因NM_000251.2(MSH2):c.1255C>T(p.Gln419Ter)突变。
2020年 3 月患者接受左侧乳房切除+前哨淋巴结活检术，术后病理：ER（+），PR（+），HER-2（1+），ki-67 40%，前哨腋窝淋巴结（0/4）。术后进行4周期TC方案化疗，具体为多西他赛100mg+环磷酰胺800mg。化疗后给予卵巢功能抑制联合依西美坦内分泌治疗。2021年 4 月行全子宫+双侧附件切除术。术后病理提示：萎缩性子宫内膜，宫颈慢性炎。双侧输卵管及卵巢未见明显异常。术后患者恢复良好，复查未见复发或转移征象。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约5%-10%的乳腺癌为遗传性乳腺癌，年轻乳腺癌及有恶性肿瘤家族史的患者中遗传性乳腺癌所占比例更高。大部分遗传性乳腺癌由BRCA1/2突变造成，其他常见的突变基因还包括ATM、BARD1、BRIP1、CHD1、CHEK2、PALB2、TP53等。本例患者为年轻乳腺癌，既往有直肠癌病史，一级亲属肺癌家族史，具有肿瘤遗传检测的指征。尽管 BRCA1/2胚系突变是目前唯一对乳腺癌手术治疗及系统治疗有充分循证医学指导价值的肿瘤遗传相关基因，但考虑到患者既往病史，在检测基因的选择上，避免仅关注 BRCA1/2基因，而进行了遗传性肿瘤多基因胚系检测，从而发现了 MSH2致病性突变。
MSH2 基因位于人染色体 2p21-p16.3，属于DNA错配修复系统(MMR)成员，其胚系突变会导致细胞错配修复功能缺陷，产生复制错误或微卫星不稳定，从而容易诱发肿瘤。该基因突变在遗传性非息肉病性结直肠癌（也称为 Lynch 综合征）中较为常见。本例患者所携带的 MSH2突变导致其编码蛋白质(NP_000242.1)的第41位氨基酸残基由谷氨酰胺突变为终止子,为无义突变。该变异无相关文献报道。ClinVar 数据库中收录了该条记录(AlleleID:96059)，解读为致病突变。患者具有早发直肠癌病史，同时携带 MSH2 胚系致病性突变，考虑 Lynch综合征诊断成立。
有文献报道MLH1、MSH2胚系突变所致Lynch综合征患者乳腺癌发病风险增高，但目前尚缺乏此类乳腺癌患者对侧乳房预防性切除的循证医学证据，因此此患者仅行患侧乳房根治性手术。Lynch 综合征患者除消化道肿瘤风险增高以外，子宫内膜癌及卵巢癌发病风险也较高，文献报道发病风险分别为 60%及 24%。由于患者已无再生育计划，故在乳腺癌辅助化疗后行全子宫及双附件预防性切除术，从而避免了子宫内膜癌及卵巢癌的患病风险。
本例年轻多原发癌患者，在乳腺癌的诊疗过程中结合患者既往病史，选择合适的肿瘤遗传检测项目，及时发现胚系致病性突变，采取合适的风险控制措施，降低了再次罹患肿瘤的风险，充分体现了多基因检测在肿瘤治疗和风险控制中的助力作用。
