“被动追赶”新冠病毒，疫苗、抗体生产商如何应对BA.4/5？
BA.4/5：更具传染性且更易造成抗体逃逸
新的变异株是否会取代当下的主流毒株，一旦成功“接班”，又将如何撼动既有的预防和治疗策略？这是科学界、疫苗和药物生产商以及各国政府在这两年多的时间里密切关注的问题。
BioNTech首席执行官兼联合创始人Ugur Sahin博士此前即表示，“奥密克戎出现了新进化的亚系，在竞争中击败了BA.1，并表现出越来越大的免疫逃逸潜力的趋势。因此，如果流行病学和实验室数据给出了提示证据，我们将保持警惕，并准备根据新出现的亚系迅速调整我们的奥密克戎候选疫苗。”
“正如预期的那样，病毒正在继续进化，这些新的、更具传染性的亚变异株在世界各地变得更加具有主导地位，这并不奇怪。”哥伦比亚大学瓦格洛斯学院的内科和外科医生学院亚伦 戴蒙德艾滋病研究中心主任、中国工程院外籍院士何大一（David D. Ho）近日表示，“了解目前可用的疫苗和抗体治疗方法如何应对新的亚变异株，对于制定预防严重疾病、住院和死亡的策略至关重要。”
7月5日，何大一团队在顶级学术期刊《自然》在线发表了一项研究，团队研究了接受至少三剂mRNA疫苗，或两次接种后感染奥密克戎的个体的抗体中和新的亚变异株的能力。他们得出，BA.2.12.1对接种疫苗及加强针的血清的抗性比BA.2高1.8倍，而BA.4/5的抗性大大提高至4.2倍，且因此更有可能导致突破性感染，即接种现有疫苗的情况下仍然被感染。此外，他们通过假病毒体外试验评估得出，只有CAB-A17、COV2-2130、2-7和LY-COV1404这4种单抗对BA.2.12.1和BA.4/5仍保持良好的体外效价，其中只有LY-COV1404（bebtelovimab）已被授权用于临床治疗。
实际上，在更早之前的6月17日，谢晓亮等人在《自然》杂志发表的研究显示，多数现存抗体药物对奥密克戎中和活性大大下降。BA.2、BA.4和BA.5携带的S371F、D405N和R408S位点突变导致大部分β冠状病毒广谱抗体（如S309，即Sotrovimab）失活，仍然对BA.2.12.1和BA.4/BA.5保持中和活性的为LY-CoV1404（Bebtelovimab）和COV2-2130（Cilgavimab）。
该研究最早于5月2日在线发布于bioRxiv预印本平台，是世界首篇系统性研究BA.2.12.1和BA.4/5刺突蛋白结构和体液免疫逃逸特性，揭示奥密克戎突变株“抗原原罪”或“免疫印迹”分子机制的研究论文，在国际学术界引起了广泛关注。
这项研究还发现，接种三针疫苗人群的血浆对BA.2.12.1和 BA.4/5的中和能力相比BA.2有大幅下降，且BA.1突破感染的康复者血浆对BA.2.12.1和BA.4/5的中和能力也有明显下降。流式细胞分析和单细胞VDJ测序结果说明，BA.1突破感染主要唤起人体内接种疫苗后产生的对原始株的体液免疫记忆，由此诱发的抗体可以同时中和原始株和BA.1，但对新变体的广谱中和活性不佳，这符合“抗原原罪”或“免疫印迹”理论，提示基于BA.1的奥密克戎疫苗难以对新的突变体提供广谱有效的预防能力，可能并不适合作为现有人群免疫背景下的加强针。
而此前的6月22日，国际权威学术期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了来自哈佛大学Beth Israel Deaconess医学中心的最新研究。这项研究也发现，接种了3针mRNA疫苗（BNT162b2）2周之后，受试者的中和抗体滴度对BA.4/5较新冠病毒原始毒株下降了21倍。同时，这一研究也显示，BA.4和BA.5同样能够逃逸感染BA.1、BA.2所带来的免疫。
从系统发育上来看，包括BA.4、BA.5在内的新的亚变异株独立于BA.2进化。BA.4和BA.5的刺突蛋白是相同的，都有4个额外的突变，即Del69-70、L452R、F486V和R493Q。这些突变在刺突蛋白RBD（受体结构域）中的位置引起了人们的担忧，即BA.4/5可能已经进化到可以进一步逃逸中和抗体。RBD是病毒刺突蛋白与感染细胞受体ACE2（血管紧张素转化酶2）结合的区域，因此格外受到关注。
何大一等人指出，此前在Delta和Lambda变异中发现的L452残基的M、R和Q替换，在很大程度上赋予了2类和3类RBD单抗（研究中将抗体分成4类）的抗性，其中L452R是更有害的突变。另外，F486V也可广泛削弱几种1类和2类RBD单抗的中和活性。但回复突变R493Q使BA.2对几种1类和2类RBD单克隆抗体敏感，可被中和。他们的研究结果还表明，F486V突变降低了受体亲和力，但R493Q回复突变提高了受体亲和力。
