LLLOMe能够诱导溶酶体膜损伤。LLLOMe可以逆转TBP1和RPL24敲除带来的改善效果。TFEB-S211A可以促进溶酶体再生。在n-Sen细胞系中过表达TFEB-S211A后，溶酶体活性上升，galectin-3表达水平、蛋白聚集水平、溶酶体内pH水平降低，同时，KGA的表达和稳定性下调，细胞内酸中毒下调，细胞对BPTES诱导死亡的敏感性下调。即使在非衰老细胞中，LLOMe也能诱导KGA的表达，使细胞对BPTES诱导的死亡更加敏感。该结果进一步说明，溶酶体损伤是诱导KGA表达的上游事件，溶酶体损伤造成H+溢出和细胞内酸中毒，诱导了KGA表达。
人和小鼠的衰老组织中肾型GLS1（KGA）的高表达与组织和细胞的衰老表型紧密相关
在人皮肤成纤维细胞中，KGA转录本的表达水平和衰老程度呈正相关。用80周龄雄性小鼠作为衰老小鼠模型，和12周龄小鼠相比，衰老成纤维细胞表面标志物CD26在衰老小鼠的肺间质中表达上调，而BPTES处理后衰老小鼠的CD26表达降低。衰老小鼠的脂肪组织中超过30%的lamin B1阴性(核膜损伤)细胞是CD26阳性的。对公共数据库的单细胞数据进行分析发现，CD26在衰老细胞中的阳性率更高。流式分析发现，在衰老小鼠的脂肪、皮肤和肺间质细胞中，约1~10%的细胞是CD26阳性细胞，和CD26阴性细胞群相比，在CD26阳性细胞群中，衰老标志物SA-β-gal阳性细胞比例更高，galectin-3阳性细胞比例更高，KGA和p16的表达水平更高。这些结果提示，在体内，衰老细胞溶酶体损伤后会引发的细胞内酸化诱导KGA的表达。
GLS1抑制剂BPTES能缓解小鼠的衰老相关病理症状
那么抑制GLS1是否可以改善衰老小鼠的器官功能紊乱？用BPTES处理衰老小鼠模型后，BPTES改善了年龄衰老相关肾小球硬化、肾巨噬细胞浸润和肾功能障碍、肺纤维化、肝脏巨噬细胞浸润和血清白蛋白浓度。成脂祖细胞的衰老以及随后脂肪组织的萎缩和巨噬细胞浸润是自然衰老的特征。而BPTES可以消除衰老小鼠的SA-β-gal阳性细胞群，改善血清游离脂肪酸，缓解100周龄雄性衰老小鼠脂肪组织的萎缩和巨噬细胞浸润。BPTES还缓解了年龄相关的握力、短悬挂耐力以及细胞动力的衰弱。有报道称用衰老清除药物靶向衰老细胞能缓解肥胖引起的紊乱。对高脂饮食诱导肥胖的小鼠用BPTES处理1个月发现，脂肪组织的重量和大小下降了，SA-β-gal阳性细胞群和脂肪组织巨噬细胞浸润下调了。BPTES还能减弱胸主动脉粥样硬化小鼠的斑块和病灶数目。
总结
Makoto等人的工作揭示了衰老和代谢之间的联系：衰老细胞溶酶体损伤造成的H+溢出会诱发细胞内酸中毒，酸性环境会诱导肾型谷氨酰胺酶GLS1（KGA）的表达，促进谷氨酰胺分解代谢产生氨去中和H+，维持衰老细胞的生存和细胞的衰老表型，而靶向抑制GLS1可以促进衰老细胞的清除，改善和年龄相关的衰老病理情况。该研究提出GLS1是重要的衰老调控因子，为特异性靶向衰老细胞清除提供了理论基础和新靶标。
