汉武帝后，大将军霍光把持朝政，派傅介子刺杀楼兰王。傅介子带着一箱珠宝，拜见楼兰国王，奉上宝物，国王大喜，于是好酒好菜招待傅介子，傅介子趁国王酒醉，将其刺杀。随后，傅介子召集楼兰国的文武群臣于大堂，说道：“国王因有负于大汉，已被处死。现我大汉大兵压境，归降者一律免死，反抗者格杀勿论。” 大臣没人敢翻地，于是另立曾在汉朝做侍子的尉屠焉为新王，并改楼兰国名为鄯善。尉屠焉继位后，楼兰又开始归附汉朝。为了更好地解决后患，汉朝在楼兰城故地驻军屯田，就这样在当时算是彻底解决了楼兰问题。
随着时间的推移，西汉王朝日渐没落，中原战乱不断，群雄割据，从此和西域断了联系，直到魏晋时期，楼兰城才又一次成了西域长吏治所。在公元4世纪左右，鄯善被北魏灭国。公元400年，高僧法显西行取经，途经此地，楼兰已是“上无飞鸟，下无走兽，遍及望目，唯以死人枯骨为标志耳”。法显说：“其地崎岖薄瘠。俗人衣服粗与汉地同，但以毯褐为异。其国王奉法，可有四千余僧，悉小乘学。”
而汉唐时期的中原人憎恶楼兰，从唐朝多位大诗人的诗作中就可以看出，例如：
诗人王昌龄在《从军行》中写道：“黄沙百战穿金甲，不破楼兰终不还。”；
诗仙李白也在《塞下曲》中写道：“愿将腰下剑，直为斩楼兰。”；
诗圣杜甫都在《秦州杂诗》中写道：“属国归何晚，楼兰斩未还。”
当时的楼兰早已灭国，那这些诗人为什么还要跟楼兰过不去呢？是因为在汉代丝绸之路开通后，楼兰曾经屡屡有抢劫商客、谋财害命的行为，所以中原人深恶痛绝，再加上楼兰的墙头草行为，为中原人不耻。
至于楼兰古国消失，成了废墟，而且没有任何战争的痕迹，成了很大的历史谜团，这其中的说法大抵有以下几种:
第一、被生物入侵打败。有一种叫蝼蛄昆虫从两河流域传入，在楼兰没有天敌。这种昆虫生活在土中，以楼兰地区的白膏泥土为生，成群结队地进入居民屋中，人们无法消灭它们，只得弃城而去。
第二、楼兰被瘟疫疾病毁灭。一场从外地传来的瘟疫，夺去了楼兰城内十之八九居民的生命，侥幸存活的人纷纷被迫逃离楼兰，远走他乡。
第三、楼兰消失是因为在经过伊吾（今天的哈密）、吐鲁番的丝绸之路北道开通后，经过楼兰的丝绸之路沙漠古道被废弃，楼兰随之失去了往日的辉煌。
第四、楼兰消失与气候变化、生态恶化有关。据记载，公元3到4世纪之间亚洲北部经历了一场罕见的寒潮。楼兰国恰好就是在这一时期在历史上消失的。气候变化导致天山雪山融水发生变化，孔雀河多次改道甚至断流、以及罗布泊的南北游移。孔雀河是库尔勒的母亲河，注入罗布泊，传说东汉班超曾饮马于此，所以也称饮马河。而罗布泊也曾是我国仅次于青海湖的第二大咸水湖。《水经注》：“河水又东注于泑泽，即所谓蒲昌海也。亦有盐泽之称。”同书引“《释氏西域记》曰：”阿耨达山西北有大水，北流注楼兰海者也。“楼兰海，则因其位于著名的楼兰古城之旁而得名，罗布泊是近代开始的称谓。岁月沧桑，今天的罗布泊干旱少雨，夏季最高气温达40度以上，地表温度可达70度。
