建安五年（200年），孙策遇刺身亡，孙权继任掌事，被曹操表为讨虏将军，领会稽太守。又得张昭、周瑜等委心服事，乃招延俊秀，聘求名士，分部诸将，镇抚山越，征讨反抗势力。
建安十三年（208年），曹操占有荆州，挥兵南下。议者多劝迎操，惟周瑜、鲁肃坚决主战，遂与刘备联军大破操军于赤壁。建安二十四年（219年），派吕蒙成功袭取荆州，使领土面积大增。
黄武元年（222年），孙权被魏文帝曹丕册封为吴王，建立吴国。同年，在夷陵之战中大败刘备。黄龙元年（229年），在武昌正式称帝，国号吴，不久后迁都建业。孙权称帝后，设置农官，实行屯田，设置郡县，并继续剿抚山越，促进了江南经济的发展。黄龙二年（230年），所派将军卫温、诸葛直抵达夷州（今台湾）。
孙权晚年在继承人问题上反复无常，引致群下党争，朝局不稳。于神凤元年（252年）病逝，享年七十一岁，在位二十四年，葬于蒋陵。谥号大皇帝，庙号太祖。
孙权的籍贯为吴郡富春县（今浙江省杭州市富阳区），于东汉光和五年（182年）出生于下邳，为孙坚的第二子。孙权出生时，孙坚正担任下邳县（今江苏邳州）县丞之职。据传他是春秋时期军事家孙武的第二十二代孙。
中平元年（184年），时任佐军司马的孙坚随朱儁征讨黄巾军。孙权与家人都留居九江郡寿春县（今安徽寿县城关镇）。
中平六年（189年），时任长沙太守的孙坚起兵响应讨伐董卓的关东（函谷关以东）联军时，孙权跟随长兄孙策迁居至庐江郡舒县（今安徽庐江西南）。
初平三年（192年），孙坚因奉袁术之命征讨荆州刺史刘表，不幸战死。丧事毕后，全家迁往广陵郡江都县。孙权九岁丧父，由其母吴夫人抚养教育。
初平四年（193年），孙策投奔袁术后，命吕范将孙权等人接到住在曲阿的吴景（孙权的舅舅）处。
兴平元年（194年），孙策为袁术攻打庐江郡。扬州刺史刘繇深怕被吞并，欲对孙权及其母等不利，于是朱治派人到曲阿迎接孙策母亲及孙权等幼弟，提供养护。后来，孙权跟着吴夫人迁往历阳县（今安徽和县），又迁往阜陵县（今安徽全椒附近）。
兴平二年（195年），孙策起兵渡过长江，在击破刘繇后，派陈宝到阜陵接家人回曲阿。
孙权为人性度弘朗，仁而多断，崇尚侠义，喜欢蓄养贤才，因此渐与父兄齐名。他常跟随在孙策左右并参与内部事务的决策，其才能令孙策都自叹不如。每当宴请宾客时，孙策常常回头看着孙权说：“这些人以后都会是你的手下。”此时，孙权与胡综、朱然在吴郡读书。
建安元年（196年），在孙策收得丹阳、吴、会稽三郡之后，十五岁的孙权被任命为阳羡（今江苏省宜兴市）县长，吴郡太守朱治察举他为孝廉，扬州刺史严象举其为茂才。后又代理奉义校尉。
建安四年（199年）至建安五年（200年）初，孙权随孙策讨伐庐江太守刘勋。刘勋败逃后，又进军沙羡，讨伐江夏太守黄祖，收得了庐江、豫章二郡。
建安五年（200年），孙策被许贡门客行刺而去世，临终前命孙权接替其位。孙权当年虚岁十九岁，被东汉朝廷册拜为讨虏将军，兼领会稽太守，驻守吴郡。孙策刚刚统一江东没有多久，地方士民及宾旅寄寓之士仍存异心，因此孙权最初掌管江东时，局势动荡不安。庐江太守李术更是公开反叛，宗室内部庐陵太守孙辅通敌曹操、孙暠企图夺权，丹阳太守孙翊和宗室重臣孙河遭到杀害，豫章、会稽等地数万山越也伺机作乱。
张昭、周瑜等认定孙权可以与之“共成大业”，因而“率群僚立而辅之”。张昭为文臣领袖，周瑜为武将之魁。孙权待张昭以师傅之礼，而兄事周瑜，又以程普、吕范等为腹心将帅。
先率军消灭李术，得其部众三万余人；阻止宗室动乱；又灭山越六千，收编万余。他又广招贤才，聘求名士，诸葛瑾、鲁肃、严畯、步骘、陆逊、徐盛、顾雍、顾邵等人被招至麾下，安定了地方大族及宾旅寄寓之士之心，稳定了江南局势。
建安十三年（208年），丞相曹操南征，大败刘备。曹操占领江陵后，给孙权写信，直意要取下东吴之地。孙氏阵营内部分化为主战和主降两派，主战派以鲁肃、周瑜为代表，主降派以张昭为代表。张昭在当时影响力很大，但孙权却有意与曹操一战。此时，鲁肃从江夏带来刘备的谋士诸葛亮，表明刘备联孙抗曹的决心。周瑜及时返回，说明曹操出兵的种种弊端，开战有望获胜。孙权果断决定，以周瑜、程普为左右都督，与刘备合兵，和曹操决战。周瑜用黄盖之谋，以五万人于赤壁大破曹操军。战后，刘备、周瑜等又追击至南郡，曹操只好撤回北方，留曹仁、徐晃在江陵，派乐进镇守襄阳。
