老药新用！抗HIV药物竟然可以预防和治疗2型糖尿病
近日，Nature Communication发表了一篇涉及近13万人的队列研究，以及一系列在细胞和动物身上的实验成果，发现核苷类逆转录酶抑制剂能改善胰岛素抵抗和减少2型糖尿病的发生风险。
背景知识
①慢性炎症在2型糖尿病发生过程中起着关键作用，而NLRP3炎症小体又是2型糖尿病的关键驱动因素。抑制炎症反应则能改善胰岛素抵抗。
②Alu序列家族是灵长类动物特有的且最重要的短散在原件（short interspersed elements, SINEs），它与人类的多种疾病相关，如阿尔茨海默症、黄斑退行性变以及系统性红斑狼疮等，同时Alu又是NLRP3的激活剂之一。
③DICER1是一种核糖核酸内切酶，能特异识别双链RNA，以一种ATP依赖的方式逐步切割双链RNA，切割将RNA降解为21-23bp的双链RNAs(dsRNAs)。DICER1酶的主要功能之一就是分解Alu RNA。研究发现，在黄斑退行性变患者中DICER1酶的下降导致了Alu RNA序列的增加和炎症小体的激活。有趣的是，在2型糖尿病人中发现Dicer1的水平是下降的，在小鼠的脂肪或者胰岛β细胞中敲除Dicer1则会发生胰岛素抵抗或糖尿病。鉴于Alu RNA 在人类疾病中发生中的作用，以及DICER1和炎症小体的激活与糖尿病有关，那么糖尿病患者中Alu RNAs是否也可能在失调呢？
④Alu序列通过反转录转座机制进行扩增，利用内源性逆转录酶LINE-1来进行增殖。值得注意的是，核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)是用于治疗HIV-1和乙型肝炎的药物，它不仅抑制病毒逆转录酶，而且抑制LINE-1逆转录酶活性。NRTIs还通过Alu RNA和其他刺激阻断炎症小体的激活，而不依赖于它们阻断反向转录酶的能力。在这个大背景下，研究者试图确定，在HIV-1或乙型肝炎患者中，患者使用NRTIs与2型糖尿病的发展之间是否存在关系。
Nature Communication的这项研究来头不小，研究者主导者来自美国弗吉尼亚大学，与日本筑波大学以及德国哥廷根大学合作，数据样本来自美国退伍军人健康管理局（美国最大的综合医疗系统，研究了17年）和由不同人群组成的医疗保险数据库。观察NRTI与2型糖尿病发生之间的联系。同时还进行了基础实验，研究NRTI拉米夫定对糖尿病人脂肪细胞和肌细胞胰岛素抵抗的影响，并在2型糖尿病小鼠模型中获得了支持临床观察的实验证据。研究发现NRTI暴露与减少2型糖尿病的发展有关，拉米夫定抑制炎症小体的激活，并改善实验小鼠的胰岛素敏感性。
不妨来分析一下该研究。
1）研究者首先把5个数据库的人群汇总起来，在调整了社会人口因素、总体的健康状况、伴随疾病以及已知可能改变糖尿病发生的药物的影响后，一共纳入了128861名HIV或者乙肝患者。总的结果显示，在这128861名HIV-1或乙型肝炎患者中，使用NRTIs的人患2型糖尿病的风险降低了33%。
2）与非糖尿病相比，糖尿病人无论是脂肪细胞还是肌细胞，Dicer1酶的蛋白表达量明显降低；与之相对应的是，在糖尿病人的两种细胞中，Alu RNA的表达是明显升高的。
3）话说NRTIs能改善糖尿病前期和糖尿病的血糖，研究者则进行了人脂肪细胞和肌细胞中胰岛素诱导的葡萄糖摄入试验。与非糖尿病病人相比，在基础状态时，糖尿病病人脂肪细胞和肌细胞的葡萄糖摄取率就明显降低。给予非糖尿病病人的脂肪细胞和肌细胞高糖或TNF作用之后，二者葡萄糖摄入量均明显下降，而在此基础上加入拉米夫定后，两种细胞的葡萄糖摄取率均有一个明显的升高，在脂肪细胞中拉米夫定的作用更加明显。也就是说，拉米夫定能改善脂肪细胞和肌细胞的胰岛素摄取率。
