选择新的安全的靶点，是肿瘤免疫治疗中面临的最大挑战。第一，低新生抗原负荷和MHC下调使肿瘤细胞失去新抗原靶点。突变负荷低的癌症，新抗原很少或根本不存在，因此无法进行新抗原特异性TCR-T的后续研究。一些肿瘤具有免疫逃避现象，如HLA下调和新抗原丢失，导致肿瘤细胞表面缺乏T细胞识别靶点。第二，缺乏通用新抗原靶点。针对新抗原的特异性T细胞治疗技术的临床应用仅限于病例报告，不具有普遍应用价值。由于缺乏通用新抗原靶点，新抗原靶向TCR-T细胞治疗的成本对每一个患者来说都是一个新的挑战。第三，HLA的限制将限制TCR-T的应用。目前的TCR疗法依赖于匹配的HLA，但很多患者存在HLA分型局限性。
由于工程化TCR-T细胞无法区分肿瘤细胞和表达靶抗原的正常细胞，因此TCR-T细胞免疫可能会严重损伤相应的正常组织。TCR疗法治疗期间的脱靶事件可能是由含有两条α链和两条β链的异二聚体之间的自身/交叉反应引起的，这可能导致新的自身免疫特异性。TCR二聚体依赖性混合毒性也可能成为临床应用中的安全问题[3]。
癌症相关抗原的表达在肿瘤内的不同细胞中有所不同，这使得一些肿瘤细胞能够逃避特定的抗原靶向治疗，并导致一些接受免疫检查点抑制剂和过继性 T 细胞治疗的患者出现治疗耐药性。肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过各种机制避免被免疫系统识别和攻击而在体内存活和增殖的能力。实体瘤的特点是复杂的免疫抑制微环境和内在异质性，使得持久的TCR-T诱导反应变得困难[3]。
除了以上三个问题，TCR-T还面临T细胞无反应和衰竭、细胞因子风暴引起的毒性等挑战。
综上所述，TCR-T在治疗实体瘤方面还是具备显著优势的，但是其也依然存在很多不可避免的问题。相信随着各项技术的发展，这些挑战会被逐一解决，届时TCR-T细胞疗法一定会成为“抗癌利器”。
