王丽洁：我们现在一共有5大碱基编辑系统，最开始的是增强型碱基编辑系统，它的特点是产生的副产物比较少，而且随机性的核苷酸插入与缺失相对来说也会少一些，它比较适合用于需要精准编辑的适应症。第二个是dCpf1-BE，它适用在基因组当中AT富集区域内开展有效的碱基编辑。第三个是hA3A-BE，它是一个普适性非常高的碱基编辑器，它适用的范围非常广，比如在GC富集区域或高甲基化位点附近都可以实现非常高效的碱基转换。第四个是将dCpf1-BE和hA3A-BE融合构建的BEACON碱基编辑器，它的特点是碱基编辑效率非常高，并且不会激活DNA损伤响应信号通路或者现在报道比较多的p53通路，具有很高的细胞安全性。最后就是最近开发的变形式碱基编辑（tBE）了，tBE非常全面，不仅可以在GC富集区域和高甲基化位点进行编辑，还解决了全基因组和全转录组范围内的脱靶问题，还可以进行高效递送。
未来百科：这五大碱基编辑系统具体的应用场景具体能落到哪些？
王丽洁：因为几种碱基编辑器的适应范围不一样，所以适合的疾病也会不一样，我们在后续挑选管线的时候，可以根据这些碱基编辑器不同的特点，来选择一些比较适合的适应症来进行产业转化。
未来百科：正序生物现有的研发管线有哪些？针对什么样的疾病？
陈佳：碱基编辑也是基因编辑的一类，所以整个基因编辑这个大领域适用的适应症也是类似的。总的来说，比如血液科里的遗传病或罕见病，都很适合利用基因编辑来进行治疗，包括从Cas9到我们的Base editor，所以我们会在血液科里面做一些探索。另外比如眼科可以局部注射，AAV递送比较方便，所以这也是我们会探索的一大类疾病。还有一大类是肝脏里代谢性的遗传性疾病。肝脏组织再生性比较好，也比较适合递送包括AAV和一些非病毒的纳米颗粒，只要把肝脏里的基因突变给校正了，基本就能达到治疗效果，而不需要做全身性的校正。
未来百科：你们这篇 Nature Cell Biology 论文里用tBE编辑了 PCSK9基因，用来预防心血管疾病等等，你们之前的研究更多是聚焦于罕见病之类的遗传病。为何考虑进入了一个常见病领域呢？
陈佳：对于基因编辑或碱基编辑系统来说，我们首先考虑探索的都是单基因遗传病或罕见病，只需对一个单基因进行修正，就能达到治疗疾病的目的。但是遗传病和罕见病毕竟患病人数较少，如果能对一个单基因进行编辑或操纵，就能达到治疗常见疾病的目的，自然是很好的。而PCSK9基因就是这样一个为数不多的极具代表性的靶点。所以我们就尝试了使用tBE来编辑PCSK9基因， 我们通过碱基编辑使其提前产生一个终止密码子，从而实现敲除PCSK9基因的目的，实际结果也很好，胆固醇下降明显。
