作者：郭毅 顾兵
单位：徐州医科大学附属医院检验科
蛋白质的变化与人类的许多疾病的生理和病理变化密切相关，包括感染性疾病。感染性疾病是指人体感染了各种病原体（例如病毒、细菌、真菌以及寄生虫等）后导致的一大类疾病。病原体和人体相互作用后，可以产生一系列的特定蛋白，这些蛋白可以是细菌主动产生，也可以是细菌感染后，人体免疫系统抗感染过程中的应激产物。这些蛋白可以用于感染性疾病的辅助诊断、严重程度评估以及预后判断等。
急性期反应蛋白C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）在1930年由Tillet和Francis发现，随后被广泛用于感染性疾病的辅助诊断以来。近大半个世纪以来，不断有新的蛋白被发现，包括降钙素原（procalcitonin，PCT）、血清淀粉样蛋白A（Serum amyloid A，SAA）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等指标，并应用于感染性疾病的诊治。目前，检测这些特定蛋白的手段也多样化。因感染性疾病的病原体种类繁多、感染途径多样、症状和体征存在个体差异，未来需要更多新的特定蛋白以及新的检测手段来指导感染性疾病的诊断过程。快速化和通量化也是未来特定蛋白的检测趋势。
一、感染性疾病中特定蛋白的发展历史
1.检测指标：（1）CRP的发现以及在感染性疾病中临床应用：1930年，Tillet和Francis观察到一些急性感染患者血清可与肺炎链球菌荚膜中的C-多糖发生沉淀反应，随后他们证实这种现象是由血清中一种蛋白质引起，并将其命名为C反应蛋白 [1]。CRP由肝脏分泌，结构为环状五聚体，分子量约为20-30 kDa，各亚基均可通过Ca2+同C-多糖中的磷酸胆碱结合 [2]。生理情况下机体中CRP含量极低，但在炎症或感染状态下CRP水平会迅速升高 [3]。因此，CRP可用于感染性疾病的筛查、辅助诊断和严重程度评估等[4]。近年来，临床实验室采用了超敏感检测技术，能准确检测低浓度的CRP，称为超敏CRP （high sensitivity C-reactive protein，hsCRP），进一步提高了CRP在感染性疾病中的应用。（2）PCT的发现及在感染性疾病中临床应用：PCT在1984年首次由Le Moullec等人报道并阐述 [5]。PCT是无激素活性的降钙素前体物质，由116个氨基酸组成，结构上包括降钙蛋白、降钙素和N端残基片段，分子量约为13kDa [6]。生理情况下PCT主要由甲状腺滤泡旁细胞分泌，机体中PCT含量极低 [7]。Assicot等于1993年首次发现细菌感染患者体内PCT含量显著升高，并证实血清PCT水平升高同患者发生菌血症或脓毒症相关 [8]。后续研究也证实，在细菌感染时，肺和肠道等组织在白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子等细胞因子的作用下也会合成并分泌大量PCT，导致血清PCT水平显著升高 [9]。因此目前PCT多被用于感染性疾病（特别是细菌性感染）的辅助诊断、预后判断和抗生素使用指导。（3）SAA的发现及在感染性疾病中临床应用：SAA的发现和命名已有50多年的历史。由于其是首种引起淀粉样变性的非免疫球蛋白血清蛋白，因此将其命名为血清淀粉样蛋白A [10]。人的SAA家族有4个成员：SAA1、SAA2、SAA3和SAA4，其中与感染相关的SAA为SAA1和SAA2，被称为急性期SAA（acute SAA，A⁃SAA）。常规SAA检测以及下文所提到的SAA，均指A⁃SAA [11]。SAA由104个氨基酸组成，结构为呈锥形的单聚体，包括4个α-螺旋 [12]。正常人体内的SAA含量较低， 机体受到炎症和感染等因素刺激后，巨噬细胞和纤维母细胞快速合成和分泌大量SAA，导致血清SAA显著升高，可达正常值的10-1000倍 [13]。因此，SAA对于感染性疾病的辅助诊断、 病情评估以及预后评价都具有重要临床价值。与其他特定蛋白不同，SAA在病毒感染中亦显著升高，联合运用其他指标，可以鉴别细菌性或病毒性感染 [14]。（4）IL-6的发现及在感染性疾病中临床应用：历史上，IL-6有十多种不同的别名，其由研究方向不同的几个课题组于1986年至1987年之间同时发现，并最终命名为IL-6 [15]。IL-6是由184个氨基酸组成的单链蛋白，分子量范围为21-28 kDa [15, 16]。IL-6 是固有免疫系统应对损伤和感染最初反应时所表达的细胞因子，其可以刺激骨髓产生白细胞，也可以促进肝脏产生急性阶段反应物。因此，IL-6的升高早于其他细胞因子，也早于CRP和PCT，可用于急性感染的早期辅助诊断。另外，动态观察IL-6水平也有助于评估感染性疾病的进展 [6]。（5）其它特定蛋白在在感染性疾病中临床应用：感染性疾病导致的急性炎症会引起血浆中一些蛋白含量发生显著变化，这些蛋白统称为急性时相反应蛋白（acute phase reaction proteins，APP）。除了上述的CRP、PCT、SAA和IL-6，铜蓝蛋白、结合珠蛋白、α1抗胰蛋白酶和α1酸性糖蛋白等在感染时也会显著升高。而前白蛋白和转铁蛋白浓度则出现相应下降，因此其被称为负性APP。这些APP的检测均可用于感染性疾病的监测和疗效判断。参与固有免疫应答的补体蛋白，有助于在早期提示机体受到感染；而在参与适应性免疫应答的免疫球蛋白中，IgG升高提示既往感染，IgM升高则表明有近期感染。
