1)糖化血红蛋白与血糖浓度间的变异性
HbA1c与连续血糖监测仪（CGM）测得的平均血糖浓度之间的相关性存在变异性[18]。这种变异性可能反映出CGM测量的不精确特征。一项分析[19]收集了三项随机试验的数据，使用CGM来确定T1DM患者HbA1c和平均血糖浓度之间的关系。分析表明，当HbA1c水平为8.0%时的平均葡萄糖浓度(CI:95%)与HbA1c水平为7.0%和9.0%的置信区间基本重合。因此，通过CGM，8％的HbA1c即可代表血糖控制的良好、适中或较差的情况。这一发现并不奇怪，因为任何平均值都容易受到异常值的影响，并且可以与广泛分布值相关联以获得相同的平均值；然而，血糖变异性和CGM数据的不精确性并不能说明所有情况。
2)遗传和生物因素
除了平均血糖外，遗传和生物因素也会影响HbA1c[20]。基于双胞胎的研究表明，HbA1c水平的群体差异很大程度上是由遗传决定的，如红细胞寿命、红细胞膜通透性和葡萄糖变异性的差异[21]。影响HbA1c的情况也会影响其糖基化，如溶血、贫血、输血和血球蛋白病。因此，在某些个体和人群中，HbA1c可能是不准确的平均血糖浓度替代物。肾病患者红细胞存活率降低，从而会人为地降低HbA1c。相反，缺铁则与HbA1c的升高有关[22]。此外，影响蛋白质合成并导致贫血的肝病也使得HbA1c成为了不可靠的血糖标志物[23]。溶血性贫血、地中海贫血和妊娠也会改变红细胞寿命而影响HbA1c[24,25]。
3)血糖的短期变化
HbA1c的另一个局限在于它无法评估血糖短期变化（即2-4周内的变化）。如在许多研究中所观察到的（例如ACCORD和VADT），将胰岛素和磺酰脲用于血糖管理，通过剂量滴定来达到预先确定的较低HbA1c目标值会导致在强化治疗中的个体出现明显低血糖事件[26]。这些数据表明，调整降糖药物，尤其是胰岛素，需要特别注意每日血糖水平，以降低低血糖事件发生率。
4)血糖变异性
最后，一些文献表明，除了HbA1c外，血糖变异性还可导致并发症的发生。这种变异性可以是在一天之内（例如，餐后高血糖症）、几天之间（例如，空腹血糖的变化），甚至是多年的变化（包括患者体内HbA1c水平随时间的变化）。
总 结：
本项研究指出，尽管对大多数人来说，将HbA1c的目标值设定为<7％是合理的，但此目标是为了使大多数人终生HbA1c值≤7.5％。尽管ADA设定目标值<7%仍然适用于血糖控制不佳（HbA1c>9%）的患者，即便其改善0.5–1%也是获益的。具体来说，建立一种较为灵活并针对患者个人的目标计划比教条地坚持指导方针要好。
低于7%的目标应视为一个理想目标。由于HbA1c水平持续高于8%和低于8%的患者存在明显的中期可测量结果差异，所以对于预期寿命>10年的患者，HbA1c目标<8%应视为基本要求。在T1DM患者中，研究主张采用相同的目标（理想HbA1c<7％，要求达标值<8％），一项针对个人的研究数据仍然表明，针对T1DM患者的糖化血红蛋白<6.5%并不能显著改善微血管结果，反而可能会导致低血糖事件[27]。
在生命的每一个阶段，避免低血糖应该和避免高血糖一样重要，尤其对预期寿命有限的以及低血糖较为常见的T1DM患者。然而，HbA1c水平超多8%则与病情进展严重有关，如多尿、体重减轻、疲劳、视力模糊、感染和血栓形成。鉴于目前已有9种不会引起低血糖的药物，对于大多数T2DM患者来说，实现无明显低血糖风险的目标是可以实现的。
HbA1c是评估高血糖相关并发症中期风险的金标准。虽然SMBG辅助治疗在T1DM中显得必不可少，目前仍没有任何工具或技术可以取代制定个体化目标和评估患者生活质量决定因素的重要角色。医生和患者必须共同努力以确定适合个体的糖化目标和最佳的实现途径。
参考文献：
[1]Klein, K.R., Buse, J.B. The trials and tribulations of determining HbA1c targets for diabetes mellitus.Nat Rev Endocrinol (2020). https://doi.org/10.1038/s41574-020-00425-6.
[2]Marso, S. P., Kennedy, K. F., House, J. A. & McGuire, D. K. The effect of intensive glucose controlon all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis.Diab Vasc. Dis. Res. 7, 119–130(2010).
[3]Riddle, M. C. et al. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 33, 983–990 (2010).
