小谢说：钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂最初以糖尿病降糖药的身份问世，通过选择性抑制肾小管上的SGLT2，减少葡萄糖重吸收，增加尿中葡萄糖，排出多余糖分，达到降糖效果。但是后来的研究发现，除了降糖疗效，SGLT2抑制剂还能够显著降低心血管风险和肾脏风险，提供全面获益。
然而，其它具有强降糖作用的药物并未表现出类似获益，并且SGLT2 抑制剂在非糖尿病情况下也展示出心肾保护功能，因此，SGLT2 抑制剂的获益不能单纯用降糖解释，其背后的机制值得深入研究。
2021年3月9日，格罗宁根大学的Taha Sen和乔治全球健康研究所的Hiddo J.L. Heerspink在Cell Metabolism 上发表了题为《A kidney perspective on the mechanism of action of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors》的文章，围绕肾脏，总结了目前对于SGLT2抑制剂作用机制的认识，阐述了通过恢复管-球反馈降低肾小球内压力、降低血压、改善血管功能、改善肾小管负荷和低氧、能量代谢、尿酸、交感神经活性、炎症反应、纤维化等作用机制，并讨论了SGLT2抑制剂对非糖尿病患者的获益。
管-球反馈
对动物模型和I型糖尿病（T1D）患者的研究表明，在高血糖状态下，近端肾小管葡萄糖和钠离子的重吸收增加，钠离子到球旁器 (近球小体)致密斑的输送减少，进而触发管-球反馈（tubuloglomerular feedback，TGF），TGF激活引起入球小动脉血管舒张，导致肾小球高压。
SGLT2抑制剂能抑制近端肾小管对钠离子重吸收。在T1D小鼠中发现，SGLT2抑制剂引起入球小动脉血管收缩，降低肾小球内压和滤过率。临床上，SGLT2抑制剂治疗第一周后，肾小球滤过率估值显著下降，停用后不久恢复，滤过率下降与长期肾功能维持相关。
这一作用机制首先是在T1D中发现的。该机制是否能解释在II型糖尿病（T2D）患者的心肾获益呢？2020年初，一项用达格列净治疗T2D患者的随机双盲试验证实，达格列净确实导致肾小球滤过率快速下降，同时肾血流和肾血管阻力减少。该现象表明， T2D中滤过率快速下降可能是出球小动脉血管舒张引起的，因此T1D和T2D中SGLT2抑制剂影响GFR机制似乎不完全相同。
SGLT2抑制剂对T1D和T2D患者肾血流动力学的影响不同可能和患者病情有关，包括肾血流动力学状态基础水平的不同，如血管阻力、年龄、糖尿病持续时间和伴随用药，特别是ACE抑制剂/ARBs和胰岛素。
血压的影响
高血压是进行性肾功能丧失的重要危险因素，降低血压可以保护肾脏。SGLT2抑制剂能使收缩压和舒张压分别降低约4 mmHg和2 mmHg。与其他降压药相比，SGLT2抑制剂降压效果不依赖于起始血压水平，也独立于其他伴随降压药物的使用。
SGLT2抑制剂降血压的机制包含多种因素，尿钠排泄和渗透性排尿增多及细胞外容积和血浆容量减少可能解释SGLT2抑制剂降血压效果。
近端肾小管中的钠转运在很大程度上是由Na+/H+交换体3（NHE3）介导的。动物研究表明，SGLT2和NHE3之间存在功能联系。在非糖尿病小鼠中，恩格列净抑制SGLT2的同时能抑制NHE3活性，并降低尿液pH值和碳酸氢盐排泄。临床实验表明卡格列净降低了T2D患者尿pH值，部分解释了卡格列净的护肾作用。
