其他保护机制
除了上述机制外，SGLT2抑制剂还有其他作用可能有助于长期肾脏保护。
高尿酸血症与肾脏炎症有关，多种观察性研究证明高血尿酸水平与进行性肾功能衰退之间存在很强的线性关系。SGLT2抑制剂可以降低尿酸。临床试验分析表明，尿酸的降低至少部分解释了SGLT2抑制剂的长期效应。实验研究表明，在非糖尿病小鼠中，位于近端肾小管细胞膜上的尿酸转运体URAT-1是SGLT2抑制剂促排尿酸功能所必须的。最近的一项临床研究表明，将达格列净联合URAT-1抑制剂使用，可以进一步降低尿酸，且不增加临床不良事件发生率，提示这两种药物可以联合使用以达到降尿酸的目的。
SGLT2抑制剂的利尿作用是其降压作用最有可能的机制。然而，抑制剂使用时，心率没有发生代偿性增加，表明交感神经系统（SNS）活性可能减弱，这有助于理解SGLT2抑制剂与其他利尿剂不同的获益效果。
对肥胖小鼠的研究表明，达格列净抑制SGLT2会导致肾内酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素的显著减少（表明SNS神经支配和活动减少）。在神经源性高血压小鼠模型中，用达格列净治疗后酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素减少，并伴随有糖尿、血压和内皮功能的改善。这些数据表明，交感神经抑制可能是SGLT2抑制剂对肾脏和心血管的保护作用的机制。在糖尿病诱导的家兔模型中的研究表明，恩格列净将糖尿病引起的交感神经过度活跃降低到与非糖尿病家兔相似的水平，并抑制肾交感神经压力感受性反射功能。另一种近端肾小管利尿剂乙酰唑胺也有该效果，但胰岛素或培哚普利没有。胰岛素和培哚普利治疗不会抑制SNS活性的现象提示特定的近端肾小管利尿钠作用导致SNS活动的钝化。
此外，SGLT2抑制剂对局部/全身的炎症和纤维化的影响可能有助于其益肾疗效。在糖尿病实验模型中，SGLT2抑制剂可降低与肾病相关的炎症因子。在临床试验中，在T2D患者中观察到SGLT2抑制剂对炎症的类似作用。目前尚不清楚这些影响是直接作用、还是继发于糖尿增多和血糖降低。一项比较卡格列净和格列美脲的研究表明，卡格列净在同样的血糖控制下减少了促炎介质，提示可能涉及直接的抗炎作用。
非糖尿病患者的SGLT2抑制剂获益
上述SGLT2抑制剂的作用机制在很大程度上独立于血糖改善，因此很可能也与非糖尿病患者的CKD疗效相关。DAPA-CKD临床试验的最新发现证明了有或没有T2D的CKD患者都表现达格列净获益。此外，EMPEROR- Reduced和DAPA-HF试验证明，在有或没有T2D的心衰和射血分数降低的患者中，SGLT2抑制剂均降低了心衰住院或心血管死亡的风险，并减缓了肾功能下降的进展。这三个临床试验证明，SGLT2抑制剂的获益不仅限于T2D患者。
总结与展望
对有心血管疾病或心血管危险因素的T2D患者、心力衰竭患者和CKD患者进行的大型临床试验清楚表明SGLT2抑制剂具有心血管和肾脏保护作用。提高医生和患者对SGLT2抑制剂获益机制的认识是在临床上更好使用它们的必要条件。
目前有几种理论可能解释SGLT2抑制剂的心肾保护作用。肾小球内压力的降低可能是SGTL2抑制剂发挥作用的最重要机制，SGLT2抑制剂靶向的几个机制通路可能导致肾小球内压和GFR的降低。除了降低肾小球压力外，其他影响如缺氧、代谢、转录因子、炎症的改变也可能参与SGTL2抑制剂发挥作用。
