虽然一些临床研究显示了SGLT2抑制剂的尿钠/渗透性利尿作用，但是这些研究并没有明确钠摄入量的可能影响。最近一项针对T2D患者的研究则表明，在控制钠摄入的情况下，达格列净能显著降低24小时血压，但是钠排泄量无明显变化，这提示SGLT2抑制剂的降压作用可能与其他因素有关。
非利钠依赖的机制可能包括SGLT2抑制剂对动脉僵硬度、血管阻力、内皮细胞和血压波动的改善作用。另外，糖萼是一种覆盖内皮的胶状结构，在T2D情况下受损。实验和临床研究证明，SGLT2抑制剂可以恢复糖萼的完整性。SGLT2抑制剂对利钠、血浆容量、血压的影响正在进一步研究中。
负荷与缺氧
在某些情况下，肾小球内压下降过多，导致肾灌注不良，从而可能通过肾缺血而导致急性肾损伤（AKI）。使用SGLT2抑制剂也可能导致AKI，特别是在循环容量减少的情况下。有临床监测报告表明，SGLT2抑制剂可能增加AKI的风险。但是，大量的临床试验和荟萃分析却显示SGLT2抑制剂可以降低AKI的发生率。
这些受益或许可以通过肾小管负荷减少和缺氧缓解来解释。高血糖状态下，SGLT2表达增加，会增加葡萄糖和钠的再吸收，从而增加ATP依赖的肾小管负荷和氧消耗，从而导致缺氧。SGLT2抑制剂通过减少葡萄糖和钠的再吸收，减少肾小管负荷和氧气消耗，缓解缺氧，这可能解释了为什么SGLT2抑制剂可以降低AKI风险。
营养缺乏和生酮
由于持续的糖尿，SGLT2抑制剂会引起机体适应性反应，以对抗葡萄糖损失。这些代偿机制包括内源性葡萄糖生成增加、胰高血糖素增加、胰岛素水平降低等，这些效应刺激生酮和脂水解，升高血液中酮体水平，提供了一种葡萄糖之外的高效能源底物。该机制可能与其他机制协同介导SGLT2抑制剂的肾保护功能。
使用达格列净治疗后，尿液中β-羟基-丁酸浓度显著升高，而且β-羟基-丁酸浓度的升高与T2D和慢性肾病（CKD）患者促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）和红细胞比容的变化相关。此外，酮体水平的增加抑制了NLRP3炎性小体，并减少单核细胞中IL-1β的产生。这些炎症介质可能在肾脏疾病的进展中发挥重要作用。此外，酮体可能通过抑制mTORC1在高营养状态下的过度激活，从而降低近端肾小管上皮细胞和足细胞损伤，改善肾功能。
然而，一些反对论点质疑这种“燃料转换”假说，不认同酮体是“超级燃料”，怀疑β-羟基-丁酸盐的升高究竟是产量增加还是清除减少的结果。此外，有假设认为SGLT2抑制剂可能诱发类似冬眠的“休眠状态”而不是增加燃料供应：SGLT2抑制剂通过下调mTOR，上调AMPK和FGF21，将细胞生命程序从防御切换到休眠，达到保存能量的目的。
需要指出的是，到目前为止大多数研究都是动物模型中进行的，未来的临床机制研究需要在人体中评估这些发现是否与心脏和肾脏有直接的相关性。此类研究应该测量体内酮氧化率和肾脏内源性葡萄糖的产生，并评估其与心脏和肾脏结构和功能的关系。
尽管“燃料转换”是解释SGLT2抑制剂作用的一个很有吸引力的假设，但应该注意的是，酮血症促进肾小球高滤过率，并伴有其他潜在的有害作用。这对生酮作用是否对肾脏有利提出了疑问。生酮可能只是一种细胞生理（基因表达）变化的指示物，这些变化模拟了营养缺乏状态，并激活了一系列的分子和生理变化，最终保护了肾脏。根据这一假设，在抑制SGLT2的情况下，生酮是SIRT1、AMPK和HIF激活的结果。
